RYSTIGGO 140 mg-mL, solution injectable, boîte de 1 flacon de 2 ml

Rystiggo est indiqué en association au traitement standard pour le traitement de la myasthénie autoimmune généralisée chez les patients adultes présentant des anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine (R-Ach) ou des anticorps anti- tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Crise myasthénique

Le traitement par rozanolixizumab chez les patients présentant une crise myasthénique imminente ou manifeste n'a pas été étudié. L'ordre d'instauration des traitements établis pour la crise myasthénique et le rozanolixizumab, ainsi que leurs interactions potentielles, doivent être pris en compte (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Méningite aseptique

Des cas de méningite aseptique (méningite aseptique médicamenteuse) ont été rapportés après un traitement par rozanolixizumab. En cas de survenue de symptômes compatibles avec une méningite aseptique (céphalées, pyrexie, raideur de la nuque, nausées, vomissements), un bilan diagnostique et un traitement doivent être mis en place conformément aux recommandations de prise en charge.

Infections

Dans la mesure où le rozanolixizumab entraîne une réduction transitoire des taux d'IgG, le risque d'infections pourrait augmenter (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des infections des voies aériennes supérieures et des infections à herpès simplex ont été observées avec une dose plus élevée de rozanolixizumab. Globalement, dans les études de phase 3 portant sur la myasthénie auto-immune généralisée, des infections ont été signalées chez 45,2 % de tous les patients traités par rozanolixizumab. Aucune augmentation de l'incidence des infections n'a été observée d'un cycle à l'autre. Des infections graves ont été signalées chez 4,3 % des patients.

Le traitement par rozanolixizumab ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active cliniquement importante tant que l'infection n'a pas disparu ou n'a pas été convenablement traitée. Pendant le traitement par rozanolixizumab, les signes et symptômes cliniques d'infection doivent être surveillés. En cas d'apparition d'une infection active cliniquement importante, l'arrêt du rozanolixizumab jusqu'à la résolution de l'infection doit être envisagé.

Hypersensibilité

Des réactions à la perfusion telles que des éruptions cutanées ou un angioedème peuvent survenir (voir rubrique Effets indésirables). Dans l'essai clinique, ces réactions étaient légères à modérées. Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par rozanolixizumab et pendant les 15 minutes qui suivent la fin de l'administration, afin de détecter les signes cliniques et les symptômes de réactions d'hypersensibilité. En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité pendant l'administration (voir rubrique Effets indésirables), la perfusion de rozanolixizumab doit être interrompue et des mesures appropriées doivent être appliquées si nécessaire. Après résolution, l'administration pourra être reprise.

Vaccination

L'immunisation par des vaccins pendant le traitement par rozanolixizumab n'a pas été étudiée. La sécurité de l'immunisation par des vaccins vivants ou vivants atténués ainsi que la réponse à la vaccination par des vaccins sont inconnues. Tous les vaccins doivent être administrés conformément aux recommandations vaccinales et au moins 4 semaines avant le début du traitement. Pour les patients sous traitement, la vaccination par des vaccins vivants ou vivants atténués n'est pas recommandée. Pour tous les autres vaccins, ils doivent avoir lieu au moins 2 semaines après la dernière perfusion d'un cycle de traitement et 4 semaines avant le début du cycle suivant.

Immunogénicité

Dans les données regroupées sur le traitement cyclique du programme de phase 3, après 1 cycle de traitement de 6 doses hebdomadaires de rozanolixizumab, 27,1 % (42/155) des patients ont développé des anticorps anti-médicaments et 10,3 % (16/155) ont eu des anticorps classés comme neutralisants. Lors de la reprise du traitement, la proportion de patients ayant développé des anticorps antimédicament et des anticorps neutralisants est passée à 65 % (13/20) et 50 % (10/20) respectivement, après 5 cycles de traitement. L'apparition d'anticorps neutralisants a été associée à une diminution de 24 % de l'exposition plasmatique globale au rozanolixizumab. L'immunogénicité n'a pas eu d'impact apparent sur l'efficacité et la sécurité (voir les rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Excipients

Ce médicament contient 29 mg de proline par mL.

L'utilisation chez les patients atteints d'hyperprolinémie doit être limitée dans les cas où aucun autre traitement n'est disponible.

Ce médicament contient 0,3 mg de polysorbate 80 par mL.

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les céphalées (48,4 %), la diarrhée (25,0 %) et la fièvre (12,5 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables signalés dans les études cliniques sur la Myasthénie auto-immune généralisée sont répertoriés dans le tableau 1 ci-dessous, par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque SOC, les effets indésirables sont classés par fréquence, les plus fréquents étant indiqués en premier.

Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/ 1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Liste des effets indésirables

¹ Comprend des cas de rhinopharyngite

^2. Comprend les maux de tête et la migraine

³  Comprend l'éruption cutanée, l'éruption papuleuse et l'éruption érythémateuse

⁴  Comprend le gonflement de la langue

⁵  Comprend l'éruption cutanée, la réaction, l'érythème, l'inflammation et la gêne au site d'injection ainsi que l'érythème et la douleur au site de perfusion.

* D'après les déclarations spontanées post-autorisation de mise sur le marché

Description d'effets indésirables particuliers

Céphalées

Dans l'étude MG0003, les céphalées constituaient la réaction la plus fréquemment rapportée chez 31 (48,4 %) et 13 (19,4 %) des patients traités par le rozanolixizumab et par placebo, respectivement. Les céphalées sont survenues le plus fréquemment après la première perfusion de rozanolixizumab et dans les 1 à 4 jours suivant la perfusion. À l'exception d'une céphalée sévère (1,6 %), toutes les céphalées étaient soit légères [28,1 % (n=18)], soit modérées [18,8 % (n=12)] et aucune augmentation de l'incidence des céphalées n'a été observée avec un traitement cyclique répété.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Le traitement par rozanolixizumab chez les patients présentant une crise myasthénique imminente ou manifeste n'a pas été étudié. PRENDRE en compte l'ordre d'instauration des traitements établis pour la crise myasthénique et le rozanolixizumab, ainsi que leurs interactions potentielles.
Les patients doivent être SURVEILLÉS pendant le traitement par rozanolixizumab et pendant les 15 minutes qui suivent la fin de l'administration, afin de DÉTECTER les signes cliniques et les symptômes de réactions d'hypersensibilité.

CONSULTER IMMEDIATEMENT le médecin en cas de :
- maux de tête sévères, fièvre, raideur de la nuque, nausées, vomissements et/ou intolérance à la lumière vive,
- sensation de chaleur, frissons, toux, mal de gorge ou boutons de fièvre.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation du rozanolixizumab chez la femme enceinte. Dans les études menées chez l'animal, les portées de femelles traitées présentaient de très faibles taux d'IgG à la naissance, comme attendu par le mode d'action pharmacologique du rozanolixizumab (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Cependant, les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Le traitement des femmes enceintes par rozanolixizumab ne doit être envisagé que si le bénéfice clinique l'emporte sur les risques.

Étant donné que le rozanolixizumab devrait réduire les taux d'anticorps maternels et inhiber le transfert d'anticorps maternels au fœtus, une réduction de la protection passive du nouveau-né est présumée. Par conséquent, les risques et les bénéfices de l'administration de vaccins vivants/vivants atténués à des nourrissons exposés au rozanolixizumab in utero doivent être pris en compte (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, sous-rubrique « Vaccination »).

Allaitement

On ne sait pas si le rozanolixizumab est excrété dans le lait maternel. On sait que les IgG maternelles sont excrétées dans le lait maternel pendant les premiers jours qui suivent la naissance, les concentrations diminuant rapidement par la suite jusqu'à devenir faibles ; par conséquent, un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu pendant cette courte période. Par la suite, l'utilisation du rozanolixizumab pourrait être envisagée pendant l'allaitement seulement si le bénéfice clinique dépasse les risques.

Fertilité

L'effet du rozanolixizumab sur la fertilité humaine n'est pas connu. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Dans la mesure où le rozanolixizumab interfère avec le mécanisme de recyclage par le FcRn des immunoglobulines G (IgG), les concentrations sériques de médicaments à base d'IgG (par ex., les anticorps monoclonaux et l'immunoglobuline intraveineuse [IgIV]) et de protéines de fusion Fcpeptide devraient être réduites en cas d'administration concomitante ou dans les 2 semaines suivant l'administration du rozanolixizumab. Il est recommandé d'instaurer ces traitements 2 semaines après l'administration du rozanolixizumab et de surveiller l'éventuelle diminution d'efficacité de ces médicaments en cas de co-administration.

Le traitement par immunoglobulines IV ou SC, échanges plasmatiques/plasmaphérèse et immunoadsorption pourrait réduire les taux circulants de rozanolixizumab.

La vaccination pendant le traitement par rozanolixizumab n'a pas été étudiée et la réponse à un vaccin n'est pas connue. Dans la mesure où le rozanolixizumab entraîne une réduction des taux d'IgG, la vaccination par des vaccins vivants atténués ou vivants n'est pas recommandée pendant le traitement par rozanolixizumab (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Données de sécurité préclinique).

Le traitement doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé spécialisés, expérimentés dans la prise en charge de patients atteints de troubles neuromusculaires ou neuro-inflammatoires.

Posologie

Un cycle de traitement correspond à 1 dose par semaine pendant 6 semaines.

Le tableau suivant indique la dose hebdomadaire totale recommandée de rozanolixizumab en fonction du poids corporel du patient. Un ou plusieurs flacons pourraient s'avérer nécessaires pour constituer le volume approprié à administrer, selon les tailles de flacons disponibles.

*Un mL de solution injectable contient 140 mg de rozanolixizumab. Chaque flacon contient un volume excédentaire, pour l'amorçage de la ligne de perfusion, voir « Instructions d'utilisation » dans la notice.

Les cycles de traitement ultérieurs doivent être administrés en fonction de l'évaluation clinique. La fréquence des cycles de traitement peut varier en fonction des patients. Dans le programme de développement clinique, la plupart des patients avaient des intervalles sans traitement de 4 à 13 semaines entre les cycles. D'un cycle à l'autre, environ 10 % des patients avaient un intervalle sans traitement inférieur à 4 semaines.

Si une perfusion programmée est manquée, le rozanolixizumab peut être administré jusqu'à 4 jours après la date programmée. Par la suite, le schéma posologique initial doit être repris jusqu'à la fin du cycle de traitement.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Les données relatives à la sécurité d'emploi et à l'efficacité chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (DFGe > 45 mL/min/1,73 m²) sont limitées. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement posologique n'est considéré nécessaire, car il est peu probable que la pharmacocinétique du rozanolixizumab soit modifiée par une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est considéré nécessaire, car il est peu probable que la pharmacocinétique du rozanolixizumab soit modifiée par une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du rozanolixizumab chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie sous-cutanée.

Il est recommandé d'administrer le rozanolixizumab par voie sous-cutanée, de préférence dans la partie inférieure droite ou inférieure gauche de l'abdomen, sous le nombril. Les perfusions ne doivent pas être administrées dans des zones où la peau est sensible, érythémateuse ou indurée.

Lors de l'administration du premier cycle de traitement et l'administration de la première dose du deuxième cycle de traitement par rozanolixizumab, un traitement approprié pour les réactions liées à l'injection et les réactions d'hypersensibilité doit être immédiatement disponible (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pour les informations sur les spécificités du matériel destiné à l'administration, voir ci-dessous et rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Avant l'administration du rozanolixizumab, les instructions d'utilisation doivent être lues attentivement, voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Rystiggo peut être administré en utilisant :

• Une pompe à perfusion (également appelée pousse-seringue), ou
• Une seringue à poussée manuelle

Rystiggo peut être auto-administré ou administré par un soignant, en suivant les Instructions d'utilisation après une formation appropriée par un professionnel de santé sur la façon d'administrer des perfusions sous-cutanées.

Perfusion à l'aide d'une pompe

Des pompes à perfusion, seringues et sets de perfusion appropriés à l'administration sous-cutanée de médicaments doivent être utilisés (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Dans le cas où une pompe programmable n'est pas utilisée, le volume dans la seringue doit être ajusté à la dose prescrite avant administration.

L'administration du rozanolixizumab au moyen d'une pompe à perfusion doit être réalisée à un débit constant allant jusqu'à 20 mL/h.

Perfusion par poussée manuelle avec une seringue

Des seringues et des sets de perfusion appropriés à l'administration sous-cutanée de médicaments doivent être utilisés.

Le volume dans la seringue doit être ajusté à la dose prescrite avant administration.

L'administration du rozanolixizumab au moyen d'une seringue doit être réalisée à un débit confortable pour le patient. Dans les essais cliniques, les durées de perfusion par poussée manuelle étaient comprises entre 1 et 30 minutes avec une durée de perfusion médiane de 5 minutes par patient. Cet intervalle de durées de perfusion peut servir de guide lors de la formation du patient ou du soignant.

Durée de conservation :

3 ans

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 19 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de préparation exclue tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments pour perfusion.

Il n'existe aucune donnée sur les symptômes associés à un surdosage. Une dose sous-cutanée unique pouvant atteindre 20 mg/kg (2 162 mg) et des doses sous-cutanées hebdomadaires de ≈ 10 mg/kg (1 120 mg) pendant un maximum de 52 semaines ont été administrées conformément au protocole dans des études cliniques sans toxicité limitant la dose.

En cas de surdosage, il est recommandé que les patients soient étroitement surveillés afin de déceler tout effet indésirable, et des mesures de suivi appropriées doivent être immédiatement mises en place.

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, code ATC : L04AG16

Mécanisme d'action

Le rozanolixizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4, qui diminue la concentration sérique d'IgG en inhibant la liaison de l'IgG au FcRn, un récepteur qui, dans des conditions physiologiques, protège l'IgG contre la dégradation intracellulaire et recycle l'IgG à la surface cellulaire.

Par le même mécanisme, le rozanolixizumab diminue la concentration d'auto-anticorps IgG pathogènes associés à la myasthénie auto-immune généralisée. Les données cliniques sur le rozanolixizumab n'ont pas identifié d'impact cliniquement pertinent sur les taux d'albumine, qui se lie à un site différent sur le FcRn.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée, l'administration sous-cutanée hebdomadaire de rozanolixizumab à la dose recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration) a entraîné une réduction rapide et durable des concentrations sériques d'IgG totales, avec une diminution significative de 45 % des IgG par rapport à l'inclusion à 1 semaine, et une diminution maximale de 73 % à environ 3 semaines. Après l'arrêt de l'administration, les concentrations d'IgG sont revenues aux taux à l'inclusion en 8 semaines environ. Des changements similaires ont été observés au cours des cycles suivants de l'étude.

La réduction des IgG totales par le rozanolixizumab chez les patients positifs aux anticorps neutralisants n'était pas différente de celle observée chez les patients négatifs aux anticorps antimédicaments (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité d'emploi et l'efficacité du rozanolixizumab ont été évaluées chez des patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée dans l'étude pivot de phase 3 MG0003. La sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité à long terme de rozanolixizumab ont été évaluées dans 2 études de phase 3 d'extension en ouvert dont une étude d'extension en ouvert (MG0007) administrant le rozanolixizumab en cycles de traitement de 6 semaines en fonction des besoins cliniques

Étude MG0003

L'étude MG0003 a évalué 200 patients pendant un maximum de 18 semaines, au cours de laquelle les patients ont été randomisés pour recevoir des doses de rozanolixizumab dépendant du poids, équivalent à environ (≈) 7 mg/kg (correspondant à la dose recommandée ; voir rubrique Posologie et mode d'administration) ou une dose supérieure ou un placebo. Le traitement consistait en une dose hebdomadaire pendant une période de 6 semaines, suivie d'une période d'observation de 8 semaines.

Dans cette étude, les patients devaient répondre aux principaux critères suivants à la sélection :

• être âgés d'au moins 18 ans, poids corporel d'au moins 35 kg
• avoir reçu un diagnostic de myasthénie auto-immune généralisée et présenter des autoanticorps contre les récepteurs de l'acétylcholine (R-Ach) ou de la protéine MuSK
• être atteint d'une myasthénie auto-immune généralisée de classe II à IVa selon la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA),
• avoir un score MG-Activities of Daily Living (MG-ADL, un résultat rapporté par le patient [PRO]) d'au moins 3 (avec un score ≥ 3 points pour les symptômes non oculaires)  
• avoir un score Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) d'au moins 11
• en cas de traitement de la myasthénie auto-immune généralisée, il doit rester à des doses stables avant l'inclusion et pendant toute la durée de l'étude (sauf pour les inhibiteurs de la cholinestérase)
• être envisagés pour un traitement supplémentaire tel que l'IgIV et/ou les échanges plasmatiques

Les patients ne pouvaient pas participer à l'étude :

• s'ils présentaient un taux sérique d'IgG totales ≤ 5,5 g/L ou une numération absolue des neutrophiles < 1 500 cellules/mm³
• s'ils étaient atteints d'une infection active cliniquement pertinente ou d'infections graves, d'infections mycobactériennes, d'une hépatite B, d'une hépatite C, d'infections par le VIH
• s'ils étaient sous traitement par échanges plasmatiques, IgIV 1 mois avant le début du traitement et sous traitement par anticorps monoclonaux 3 à 6 mois avant le début du traitement.

Le critère d'évaluation principal était la variation par rapport à l'inclusion jusqu'au jour 43 du score total de MG-ADL. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient une variation entre l'inclusion et le jour 43 pour le score MG-C (Myasthenia Gravis Composite) et le score QMG. Dans cette étude, la réponse a été définie comme une amélioration d'au moins 2,0 points de la MG-ADL au jour 43 par rapport au cycle de traitement à l'inclusion.

En règle générale, les données démographiques des patients ainsi que les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de traitement. La majorité des patients étaient des femmes (60,5 %), âgées de moins de 65 ans (75,5 %), avec une prédominance de femmes blanches (68,0 %) ou asiatiques (10,5 %), et qui présentaient une myasthénie auto-immune généralisée de classe II ou III selon les critères de la MGFA (96,0 %). L'âge médian au moment du diagnostic de la MG était de 44,0 ans et la durée médiane depuis le diagnostic était de 5,8 ans. La proportion d'hommes était plus faible dans le groupe placebo (29,9 %) que dans le groupe rozanolixizumab ≈7 mg/kg (40,9 %). La répartition des auto-anticorps chez les patients du MG0003 était la suivante : 10,5 % d'anticorps anti-MuSK et 89,5 % d'anticorps anti-R-Ach. Dans l'ensemble, 95,5 % des patients ont reçu au moins un médicament de base contre la myasthénie auto-immune qui a été maintenu pendant l'étude, dont 85,5 % d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, 64,0 % de corticostéroïdes, 50,0 % d'immunosuppresseurs et 35,5 % de corticostéroïdes et d'immunosuppresseurs à des doses stables.

Dans les groupes rozanolixizumab et placebo, le score total médian MG-ADL était de 8,0 et le score total médian QMG de 15,0.

Les résultats pour les critères d'évaluation principal et secondaires d'efficacité sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous. Au total, 71,9 % et 31,3 % des patients des groupes rozanolixizumab et placebo, respectivement, ont répondu aux critères de réponse selon MG-ADL.

Tableau 2 : Variation des résultats d'efficacité entre l'inclusion et le jour 43

≈ = dose approximative ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre total de patients dans le groupe de traitement ; MC = moindre carré ; ES = erreur standard ; MG-ADL = MG-Activities of Daily Living ; MG-C = Myasthenia Gravis Composite ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis.

Pour les patients MuSK+ ayant reçu du rozanolixizumab _{≈ 7 mg/kg} et pour lesquels des données étaient disponibles au jour 43 (n = 5), les résultats étaient cohérents avec ceux de l'ensemble du groupe.

Pendant la période de traitement, aucun patient traité par le rozanolixizumab n'a reçu de traitement de secours et 3 patients traités par placebo en ont reçu un. Au cours de la période d'observation, parmi les patients traités par ≈ 7 mg/kg, un patient a reçu un traitement de secours et 19 patients sont passés prématurément à une étude d'extension en ouvert afin de recevoir un traitement par rozanolixizumab.

Dans l'étude d'extension en ouvert MG0007, une amélioration clinique constante a été observée après l'administration des cycles ultérieurs de rozanolixizumab.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Rystiggo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la myasthénie auto-immune (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après l'administration sous-cutanée de rozanolixizumab, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 2 jours. La biodisponibilité absolue du rozanolixizumab après l'administration sous-cutanée était d'environ 70 %, telle qu'estimée par l'analyse pharmacocinétique de population.

Distribution

Le volume apparent de distribution du rozanolixizumab est d'environ 7 L selon l'estimation de l'analyse pharmacocinétique de population.

Biotransformation

Le rozanolixizumab devrait être dégradé en petits peptides et acides aminés via les voies cataboliques de manière similaire aux IgG endogènes.

Élimination

La clairance linéaire apparente pour la substance active libre est d'environ 0,9 L/jour. La demi-vie du rozanolixizumab dépend de la concentration et ne peut être calculée. Les concentrations plasmatiques de rozanolixizumab sont indétectables une semaine après l'administration.

Linéarité/non-linéarité

Le rozanolixizumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire typique d'un anticorps monoclonal subissant une élimination du médicament à médiation par la cible. À l'état d'équilibre, selon les prévisions, les concentrations plasmatiques maximales et l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps devaient être 3 fois et 4 fois plus élevées aux doses dépendant du poids de ≈10 mg/kg par rapport à ≈7 mg/kg, respectivement.

Populations particulières

Âge, sexe ou origine ethnique

Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas révélé d'impact cliniquement significatif de l'âge, du sexe ou de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du rozanolixizumab.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude dédiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale n'a été menée. Toutefois, l'insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du rozanolixizumab. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 38-161 mL/min/1,73 m²) ou les tests biochimiques et fonctionnels hépatiques (alanine transaminase [ALAT], aspartate transaminase [ASAT], phosphatase alcaline et bilirubine) n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la clairance linéaire apparente du rozanolixizumab.

Immunogénicité

L'apparition d'anticorps neutralisants a été associée à une diminution de 24 % de l'exposition plasmatique globale au rozanolixizumab. L'immunogénicité n'a pas eu d'impact apparent sur l'efficacité et la sécurité (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le rozanolixizumab n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée (portant notamment sur les critères d'évaluation de la pharmacologie de sécurité et la fertilité) et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. L'administration à des singes cynomolgus et rhésus a entraîné la réduction attendue des IgG. La vaccination pendant la phase de traitement a induit des taux d'IgM normaux et une faible réponse des IgG en raison de leur dégradation accélérée. Cependant, la vaccination de rappel après la clairance du rozanolixizumab a entraîné une réponse normale des IgM et des IgG.

Le potentiel mutagène du rozanolixizumab n'a pas été étudié ; cependant, on ne s'attend pas à ce que des anticorps monoclonaux altèrent l'ADN ou les chromosomes.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec le rozanolixizumab.

Aucun changement lié au traitement n'a été observé au niveau des organes reproducteurs mâles et femelles, ni sur les paramètres de fertilité mâle et femelle chez des animaux sexuellement matures dans une étude de toxicité à doses répétées de 26 semaines.

Le rozanolixizumab n'a eu aucun effet sur les développements embryo-fœtal et postnatal. Les portées de rates traitées présentaient de très faibles taux d'IgG à la naissance, conformément aux prévisions de la pharmacologie. Le taux d'IgG est revenu aux valeurs de contrôle ou supérieures dans les 60 jours. Il n'y a eu aucun impact sur le nombre de cellules immunitaires, ni sur l'architecture des organes lymphoïdes et la fonction immunitaire des petits des mères traitées, selon l'évaluation d'un test d'évaluation de la réponse thymo-dépendante (T-cell Dependent Antibody Response, TDAR).

Spécificités des matériaux

La solution injectable de rozanolixizumab peut être administrée à l'aide de seringues en polypropylène et de sets de perfusion contenant du polyéthylène (PE), du polypropylène (PP), du polyéthylène basse densité (PEBD), du polyester, du chlorure de polyvinyle (PVC sans DEHP), du polycarbonate (PC), de l'éthylène polypropylène fluoré (FEP), de l'uréthane/acrylate, du polyuréthane, du méta-acrylonitrile butadiène styrène (MABS), de la silicone ou de la cyclohexanone. Ne pas utiliser de dispositifs d'administration étiquetés comme contenant du di(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP).

Chaque flacon est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

Instructions d'utilisation

Avant d'administrer Rystiggo, les instructions d'utilisation doivent être lues attentivement (pour plus de détails, veuillez consulter les instructions d'utilisation inclues dans la notice d'information du patient) :

Instructions communes pour la perfusion à l'aide d'une pompe et par poussée manuelle

• Laissez les flacons atteindre la température ambiante. Cela peut prendre un minimum de 30 minutes et 120 minutes au maximum. Ne pas utiliser de dispositifs de chauffage.
• Vérifiez chaque flacon avant utilisation :
• Date de péremption : ne pas utiliser au-delà de la date de péremption.
• Couleur : la solution doit être incolore à jaune-brunâtre pâle, limpide à légèrement opalescente. Ne pas utiliser le flacon si le liquide semble trouble, contient des particules étrangères ou a changé de couleur.
• Capuchon : ne pas utiliser si le capuchon protecteur du flacon est manquant ou défectueux.
• Rassemblez tous les éléments pour la perfusion. En plus du ou des flacon(s), rassemblez les éléments suivants, qui ne sont pas fournis : seringue (5 à 10 mL en fonction de la dose prescrite), aiguille(s) de seringue, aiguille de transfert ou adaptateur pour flacon ventilé, lingette imbibée d'alcool, set de perfusion, bol ou papier absorbant, ruban adhésif ou pansement transparent, pompe à perfusion (le cas échéant) et conteneur pour objets tranchants.
• Afin d'éviter d'éventuelles interruptions dans l'administration de Rystiggo, les critères suivants doivent être respectés :
• Une tubulure d'administration de 61 cm ou plus courte est recommandée. Un set de perfusion doté d'une aiguille de calibre 26 gauge ou d'un diamètre supérieur doit être utilisé
• Utilisez une technique aseptique lors de la préparation et de l'administration de ce produit.
• Utilisez des aiguilles de transfert de calibre 18 gauge ou d'un diamètre supérieur pour remplir la seringue.
• Prélevez tout le contenu du flacon dans la seringue. Une petite quantité restera dans le flacon et doit être jetée.
• Pour plusieurs flacons, utilisez une aiguille neuve et répétez les étapes précédentes.
• Retirez l'aiguille de la seringue et fixez le set de perfusion à la seringue.
• Chaque flacon contient un volume excédentaire (pour permettre l'amorçage de la ligne de perfusion) ; par conséquent, paramétrez la pompe au préalable pour administrer le volume prescrit ou ajustez le volume à administrer en éliminant tout volume excédentaire.
• Administrez immédiatement après l'amorçage du set de perfusion.
• Sélectionnez une zone de perfusion : partie inférieure droite ou inférieure gauche de l'abdomen, sous le nombril. Ne perfusez jamais dans les zones où la peau est sensible, rouge ou dure, ou présente des ecchymoses. Évitez de perfuser dans des cicatrices ou des vergetures.
• Nettoyez le site de perfusion à l'aide d'une lingette imbibée d'alcool. Laissez sécher.
• Insérez l'aiguille du set de perfusion dans le tissu sous-cutané.
• Si nécessaire, utilisez du ruban adhésif ou un pansement transparent pour maintenir l'aiguille en place.
• Lorsque la perfusion est terminée, ne rincez pas la ligne de perfusion car le volume de perfusion a été ajusté en tenant compte des pertes dans la ligne.

Lorsque Rystiggo est administré à l'aide d'une pompe à perfusion

• Les limites d'alarme d'occlusion de la pompe à perfusion doivent être paramétrées sur le réglage maximal, le cas échéant.
• Suivez les instructions fournies avec la pompe à perfusion pour préparer la pompe et amorcer la ligne de perfusion.

Solution injectable (injection)

Solution incolore à jaune-brunâtre pâle, limpide à légèrement opalescente, pH 5,6. Rystiggo présente une osmolalité de 309-371 mOsmol/kg.

Flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc) scellé par un opercule serti et un capuchon amovible. Conditionnement de 1 flacon.

Chaque flacon à usage unique contient 2 mL, 3 mL, 4 mL ou 6 mL de solution injectable. Tous les flacons peuvent ne pas être commercialisés.

Chaque mL de solution injectable contient 140 mg de rozanolixizumab.

Un flacon de 2 mL contient 280 mg de rozanolixizumab. Un flacon de 3 mL contient 420 mg de rozanolixizumab.

Un flacon de 4 mL contient 560 mg de rozanolixizumab.

Un flacon de 6 mL contient 840 mg de rozanolixizumab.

Le rozanolixizumab est un anticorps monoclonal recombinant et humanisé de type immunoglobuline G 4P (IgG4P) ciblant le récepteur FcRn (Récepteur néonatal des fractions Fc) produit à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) par une technique d'ADN recombinant.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque mL de solution injectable contient 29 mg de proline, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Chaque mL de solution injectable contient 0,3 mg de polysorbate 80, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Histidine

Chlorhydrate d'histidine monohydraté

Proline

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables